慢性乙型肝炎治疗进展

    据新出版的《中华肝脏病杂志》报道，2004年7月香港医学会召开了“中国慢性乙型肝炎治疗进展研讨会”。吴孟超、汤钊猷及庄辉院士，王宝恩、斯崇文、张定凤、徐道振、陆志檬、梁慧仪教授等一百多位著名肝脏病学家专参加了会议。专家们就我国乙型肝炎（简称乙肝）流行现状、乙肝疫苗新生儿普种后对乙肝感染的预防效果、乙肝的发病机制和免疫调节治疗的研究动向等进行了研讨，并着重对干扰素（IFN）、拉米夫定和胸腺肽α1 治疗慢性乙肝、重型肝炎、肝纤维化、肝硬化及原发性肝癌的经验进行了深入交流。

　　一、流行病学及乙肝疫苗接种

　　乙肝病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界60亿人口中，约20亿人曾感染HBV，其中3～4亿人为HBV慢性感染，25%～40% HBV慢性感染者最终将死于肝硬化和肝细胞癌，每年因乙肝死亡约75万例。1992～1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查表明，我国一般人群的HBV标志和乙肝表面抗原 (HBsAg) 流行率分别为57.6%和9.7%，估计约7亿人曾感染HBV, 其中1.2亿人为HBsAg慢性携带者，占全世界HBsAg慢性携带者人数 (3.5亿) 1/3；我国每年由于慢性乙肝死亡约30万例，其中肝癌死亡约18万例。

　　对新生儿实施乙肝疫苗计划免疫后，我国HBV母婴传播的发生率明显下降。1999年对我国31个省市自治区25878名3岁以下儿童调查表明，城市12月龄以下儿童的乙肝疫苗覆盖率为88.5%，农村为62.7%。接种组儿童的HBsAg平均阳性率为1.1%，明显低于对照组(15.8%)。广西隆安县于1985年对1～10岁儿童进行了乙肝疫苗免疫，1987年开始实施儿童乙肝疫苗常规免疫，儿童乙肝疫苗的覆盖率维持在89.8%左右。 从该县肿瘤监测系统收集的肝癌死亡资料表明，乙肝疫苗常规免疫14年后，10～19岁组的肝癌死亡率下降14倍，即1969～1988年为5.7/10万，1996～2001年下降至0.4/10万。

　　二、HBV感染及其免疫机制

　　HBV动力学研究发现，HBV在血液中的半衰期较短，控制HBV慢性持续性感染的关键是机体抑制病毒复制的能力，在黑猩猩HBV急性感染及转基因小鼠试验中证明，在清除肝内病毒过程中，机体免疫及细胞因子发挥了重要作用。感染早期巨噬细胞、自然杀伤细胞和NKT细胞免疫所产生的细胞因子、干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子在控制病毒感染中发挥重要作用；彻底清除病毒则有赖于HBV特异性T细胞，包括CD4+、CD8+ T细胞。

　　三、乙型肝炎的治疗

　　1. 干扰素：干扰素是最早被批准的抗HBV治疗的主要药物之一，我国近年来用重组干扰素3MU，隔日1次，3～6个月。至今已治疗数千例，HBeAg及HBV DNA阴转率平均为30%～40%。

　　聚乙二醇化干扰素是将干扰素分子与聚乙二醇 (PEG) 结合，以减慢干扰素吸收和排出体外的速度，目前有两种聚乙二醇化干扰素制剂，其分子量分别为1.2×104（IFNα2b）及4.0×104（IFNα2a），可每周注射1次。我国食品药品监督管理局已批准上述两种药物作为治疗慢性丙型肝炎在中国上市。全球首篇长效干扰素治疗慢性乙肝的研究已发表, 194例既往未用过普通干扰素的慢性乙肝患者, 随机分为4组，分别接受分子量4.0×104长效干扰素90μg、180μg、270μg每周1次及普通干扰素4.5MU每周3次, 疗程24周，随访24周。随访结束时的应答率 ( e抗原阴转、HBV DNA抑制在5.0×105拷贝/ml以下和ALT复常) 在长效干扰素组为24%, 对照组为12%。

　　干扰素有效病例主要见于患者治前血清ALT水平较高、血清病毒水平较低及成年期感染者。对于ALT水平正常、高病毒水平及HBeAg阴性及免疫受抑制者效果较差，肝失代偿者忌用。

　　2. 核苷酸类似物

　　(1)拉米夫定：是第一个被我国食品药品监督管理局批准的口服抗HBV治疗药物，其主要作用位点为HBV DNA多聚酶，可迅速降低患者的血清病毒水平，但不易彻底清除肝内病毒的共价闭合环状DNA (cccDNA)。根据Ⅲ期临床试验结果，治疗后2～4周血清HBV DNA迅速下降，血清ALT逐渐下降，至治疗后20周大部分患者降至正常水平。肝活检表明，治疗后1年49%显示了肝组织学改善。但只有出现血清HBeAg转换，可能才有持久疗效 (80%以上)。其血清转换率和治疗前ALT的基础值相关，也与治疗时间有关，随治疗时间延长，血清转换率升高。但总的来说，HBeAg转换率较低，且拉米夫定长期治疗后病毒可出现YMDD变异，治疗1年后亚洲患者的YMDD变异率为14%～32%，2年后为42%。出现YMDD变异株后，14%患者可能出现HBV DNA水平及血清ALT水平上升，个别出现肝功能失代偿。最近Lok等报告，对998例慢性乙肝患者用拉米夫定治疗6年后安全性评估表明，拉米夫定对HBeAg阳性的代偿性肝病是安全的，但患者长期用药易发生耐药突变，而一旦发生突变，部分患者肝病恶化 (特别是失代偿肝病患者)。

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