摘要特发性门脉高压症临床少见，病因不明，是导致门脉高压的第二大原因. 主要表现为门脉高压、显著脾肿大伴脾功能亢进及贫血，肝功能基本正常. 病理改变主要表现为门静脉纤维化，肝内门静脉终末支破坏，以及肝实质萎缩，但无肝硬化改变. 血流动力学改变为肝内窦前性门脉高压，即肝门静脉压力显著升高而肝静脉楔压基本正常，脾静脉及门静脉血流量增加. 治疗基本与肝硬化所致门脉高压相同，预后主要取决于上消化道静脉曲张的严重程度及其处理.
0 引言特发性门脉高压症(idiopathic portal hypertension，IPH)在历史上称谓众多，如班替氏综合征(Banti’s syndrome)1、班替氏病(Banti’s disease)2、良性肝内门脉高压(benign intrahepatic portal hypertension)3、肝门静脉硬化症(hepatoportalsclerosis)4-5、非硬化性门静脉纤维化(non-cirrhotic portal fibrosis，NCPF) 4-6. 由于临床病理表现相似，很难明确区分，故目前认为是同一疾病，普遍接受的名称是IPH5. 其病因及发病机制长期以来知之甚少. 在发病率较高的印度和日本研究很多，我国报道很少.
1 流行病学以印度与日本发病率较高，西方国家很低. 整个印度次大陆都有报道7，占因门脉高压而就诊患者的1/6-1/4，主要见于贫困人群，男女之比为2:1-4:1，发病年龄为30-35岁. 日本IPH发病率为0.75/10 0005，约占因门脉高压而来就诊患者的1/3，男女之比为1:3，男、女患者平均年龄分别为44.5±15.8岁和51.8±11.0岁. 在美国和英国IPH患者占因门脉高压来就诊患者的3-4%，性别差异不显著. 各地IPH患者在性别和年龄分布上的差异原因尚不清楚，可能与社会经济状态、生活卫生条件、寿命长短以及种族不同有关. 我国近年也有报道，但例数较少8，可能是因为缺乏对本症的认识.
2 病因及发病机制病因和发病机制至今仍不清楚. 最初怀疑接触有毒物质是引起IPH的重要原因. 如砷的慢性摄入可引起不同程度的肝脏损害，常见的是肝内门静脉纤维化9，发生率可高达91.3%10. 进而出现窦前性门脉高压症，无肝硬化表现. 铜中毒11及长期接触氯乙烯原料12 也可能导致IPH. 6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤等免疫抑制剂在肾移植后的应用可能是肾移植后IPH的原因13-16. 但也有不少学者发现没有毒物接触史的IPH患者17，故可能还有其他原因通过共同机制导致IPH.
腹腔内感染引起的门静脉炎症可能是IPH的发病原因之一. 研究人员将已死亡的 大肠杆菌(Escbericbia coli)反复注射入兔与狗的门静脉内，结果在短期内出现门静脉纤维化，门静脉压力升高18-20. 腹腔内感染所致无症状的慢性门静脉内毒素血症可激活相关细胞因子，引起凝血功能异常，导致门脉内弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，进而导致门脉纤维化，引起IPH21. 这些相关细胞因子可能包括结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)，体外可刺激成纤维细胞增长，促进细胞外基质合成，可能是引起IPH患者门脉纤维化的重要因子之一22. 近年印度与日本随着经济卫生条件的改善，腹腔内感染减少，IPH发病率明显下降5, 23，间接提示感染可能是IPH病因之一.
凝血因子V的突变可能与IPH发病有关. Ishii et al 24发现了1例伴凝血因子V突变的IPH患者. 现已知道这种突变可引起各处静脉内血栓形成，而门静脉内血栓形成足以引起门脉高压，且难以发现. 因而，曾一度认为肝内门静脉血栓与IPH密切相关25-26. 但日本学者对此提出异议，因为较大肝内门静脉分支内血栓均出现在IPH晚期27，因而血栓更象是IPH的结果. Okudaira et al 5详细罗列了不支持血栓致IPH的依据: (1)IPH为隐袭发病，病前无任何肝内血管血栓征兆; (2)脾大并非继发于充血，因为脾静脉血流量在IPH患者中是增加的; (3)IPH患者中血液未见高凝状态; (4)对136例IPH患者行肝活检，仅发现3例有血栓形成; (5)对早期IPH患者行经肝门静脉造影术，未发现血栓; (6)一些IPH尸检病例并未发现肝内血栓.
免疫因素在IPH发病机制上越来越受到重视. 临床上观察到IPH与其他免疫性疾病如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)28、进行性全身硬化症(progressive systemic sclerosis，PSS)29、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)24、桥本氏甲状腺炎(hashimoto’s thyroiditis)30-31、混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)32、雷诺氏征(Raynaud’s phenomenon)33-34、风湿性关节炎(rheumatoid arthritis )35、Ⅰ型糖尿病36以及硬皮病(scleroderma)37等同时存在. 日本IPH研究委员会通过全国性调查发现69.2%的女性IPH患者抗DNA抗体阳性，24.1%抗核抗体阳性，21.5%抗线粒体抗体阳性，17.2%抗甲状腺球蛋白抗体阳性34. 除了这些自身抗体外，在IPH患者中还发现了许多免疫异常. 如自身混合淋巴细胞反应 38，以及异常的T-细胞基因库39. Kathayat et al 40采用兔的脾提取物反复致敏兔，得到非硬化性门脉纤维化的兔模型. 这个动物模型表现为巨脾，门脉压力持续升高，但肝实质未见损害，与人NCPF非常类似，提示反复免疫刺激可能在NCPF中起重要作用. Tokushige et al 41-42发现，IPH患者可溶性TNF受体-2 明显升高，外周血及脾内淋巴细胞Th1与Th2比率比对照组显著升高(主要是由于Th2 CD4 T 细胞百分比下降)，血管细胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的血清水平也升高. 他们可能都参与IPH的发病.
3 病理改变IPH的病理改变为不同程度的门静脉纤维化以及门静脉硬化. 然而，IPH的这些病理改变并无特异性27，很可能是持续门脉血流灌流不足之后，肝细胞凋亡，肝实质损害、萎缩、纤维化22. 因而，IPH的肝脏病理改变依据分期不同，差异很大. (1) 大体病理: IPH患者肝实质常发生萎缩，重量一般比正常肝脏小22. Nakanuma et al 27依据IPH患者肝脏大体及切片外观，提出如下分期系统: 第一期: 整个肝脏无萎缩，切面见肝包膜下也无实质萎缩; 第二期: 肝脏无萎缩，肝包膜下实质可见萎缩; 第三期: 肝脏萎缩，肝包膜下实质也见萎缩; 第四期: 门静脉内出现阻塞性血栓. 第一期似乎常越过第二期发展到第三期. 而第四期出现相对较晚，预后也差. 这一分期系统有助于我们理解IPH患者肝脏的形态学改变. 肝脏切面上可见门静脉主干及其肝内主要分支有显著的血管周围纤维化改变，比肝硬化明显得多. 肝内门静脉分支扩张，血管壁不同程度增厚和纤维化. 肝切面肉眼可见的肝静脉分布不规则，在肝萎缩明显处模糊不清. 一些大的肝静脉有硬化改变. 有时可见大面积缺血性坏死，可能是终末期改变. (2) 镜检: IPH肝脏没有特异的组织学改变. 组织学检查发现不仅在不同时期有差异，在同一肝脏的不同位置也有不同. Okudaira et al 5总结了以下几点: (1) 门静脉主干及其肝内大分支有显著的血管周围纤维化改变，这些血管内膜增厚，并伴中层平滑肌过度增生，血管腔偶见狭窄. 而一些门静脉管腔正常，甚至扩张. 尸检病例中门静脉主干内常可见到血栓形成. 围绕胆管周围常可见同心板层状纤维化，以及大量胶原纤维及弹性纤维增生. 门静脉末梢支观察到有2种纤维化形式. 一种是IPH的特征改变，即门脉末梢支管壁纤维化伴显著管腔狭窄. 另一种是形成钉状纤维突起，向肝实质延伸，一些甚至连接到另一门脉末梢支和中央静脉. 与门脉主干及大分支相关，末梢支内极少见到血栓形成. 肝内门脉末梢支大小及数量都有减少，门脉分支常消失或被破坏，取而代之的是弹性纤维样变. (2) 中晚期病例常可见被膜下区肝实质塌陷. 肝小叶内结构常可保存，但门脉区及中央区结构紊乱. 肝内假小叶少见. (3) 在肝实质明显萎缩处可见肝静脉血管硬化及狭窄. 这可能是因为长期门静脉血流异常的结果.
4 血流动力学改变脾静脉及门静脉压力显著增加. 但无肝内门体分流形成. 肝静脉楔压(wedged hepatic vein pressure，WHVP)基本正常或轻度升高，但显著低于门静脉压力(pressure of portal vein，PPV)，也比肝硬化患者低得多43-46. 门脉系统内血流受阻的病理解剖位置有两处. 一个在窦前，压力梯度存在于脾(脾内门脉系统压力)与肝(肝内门脉压力)，另一个在窦周，压力梯度存在于肝内门脉压力与WHVP之间47. 曲张静脉内压力则与肝硬化门脉高压患者相近47-48. 血流受阻是由于门静脉中小分支增厚和阻塞，以及迪氏腔内胶原形成6. 脾及门静脉明显扩张，血流量显著增加，门脉系统内血流循环呈高动力状态，肝内可有门体静脉间侧副管形成，这些侧副管的形成降低了患者曲张静脉出血的风险4.
5 临床表现、诊断和鉴别诊断依据IPH临床表现，在日本卫生福利部主持下，日本IPH研究委员会制订了IPH的诊断要点5, 49: (1)不明原因的脾大、贫血、门脉高压，可除外肝硬化、血液疾病、肝胆系统的寄生虫病、肝静脉及门静脉阻塞以及先天性肝纤维化等. 也就是说，IPH的临床诊断可通过排除以上相关疾病而确立. (2)一种以上血液成分减少. (3)肝功能试验正常或接近正常. (4) B超、CT或脾脏同位素检查有门静脉及脾静脉扩张，血流量增加，脾肿大. 肝表面光滑，质地均匀，无萎缩，不提示有肝硬化. (5)内镜或X线证实有上消化道静脉曲张. (6)肝静脉插管检查显示肝静脉开放，WHVP正常或轻度升高，直接门静脉测压大于20 mmHg. (7)腹腔镜提示肝表面无肝硬化表现; 肝活检显示门脉纤维化，但无肝硬化. 并非必须具备以上每一条标准才能诊断，但是必须确有门脉高压并且可绝对排除肝硬化和其他原因引起的非肝硬化性门脉高压才可诊断.
肝外门静脉梗阻(extrahepatic portal vein obstruction，EHPVO)可通过检查门脾静脉内有无梗阻(超声，CT，造影)而与IPH轻易区分，但在门静脉主干内同时出现血栓的情况下则不易诊断. IPH大多发病隐匿，而EHPVO多发病急骤，可出现曲张静脉直径突然增大，胃肠道突然出血，腹痛及腹水. IPH患者部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time，PTT)及血中纤维蛋白原降解物水平均正常，而EHPVO患者二者都升高21. 肝硬化患者在Child A级时临床症状可与IPH类似，但肝功能、病毒学及组织学(肝小叶结构紊乱，假小叶形成)的检查易于将二者区分. 另外由于IPH肝脏外周门静脉血流灌注相对内部更少50-51，而肝硬化则无此特点，CT检查中IPH患者在肝动脉造影时肝脏外周相对内部增强，而肝硬化则内外一致，这也有助于二者区别. 热带巨脾综合征(tropical splenomegaly syndrome，TSS)发生于热带地区，表现为巨脾. 然而，门脉高压并不常见于TSS，WHVP也在正常范围内52. 而且，TSS患者血清IgM水平及疟疾抗体效价大多升高.
IPH还可能引起一些并发症. 肝硬化门脉高压患者并发的舒张期心功能障碍，同样也可发生于IPH53，原因不明. 可能与门脉高压，血浆肾素活性等有关. 肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS) 在IPH患者中发生率约为13.3%54-55，可使患者更易出现呼吸困难，半卧位呼吸，杵状指等. 肝性脊髓病(hepatic myelopathy)曾见于1例IPH患者56，表现为痉挛步态，可能与脊髓脱髓鞘或轴突损伤有关. 其他不常见的并发症还有自发性脾梗死57、肝衰竭58.
6 治疗与预后正确及时地处理胃肠道出血及脾功能亢进是治疗IPH的关键. 对急性出血病例，内镜下曲张静脉套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL)及内镜下硬化剂治疗(endoscopic sclerotherapy，EST)非常有效，控制急性出血成功率大于95%59. 为消除上消化道曲张静脉所需硬化治疗的疗程次数，IPH患者与肝硬化患者相近60. 治疗后曲张静脉复发率约为20%，但再出血发生率很少，约为3%60-61. 仅有不到5%的患者才必须行急诊分流手术61，术后死亡率约为10%，术后分流道堵塞、明显的门体分流性脑病和再出血等并发症发生率大约为10%62-63.
对非急性出血病例，口服倍他乐克预防IPH所致出血与EVL术的疗效相当64. 介入放射治疗效果也很好，即便曾做过分流或断流手术也可采用65. 介入放射治疗包括部分脾栓塞术(partial splenic embolization，PSE)、经皮经肝曲张静脉栓塞术(percutaneous transhepatic obliteration，PTO)以及经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS). Romano et al 66对6例(2男，4女，平均年龄 30.3岁)伴脾大、血小板减少和反复曲张静脉出血的IPH患者进行PSE治疗，结果发现脾容积平均缩小68%，血小板平均增加120×109/L，在之后的随访中(最短18 mo，平均28.2 mo)，无1例曲张静脉再出血，未发现重大并发症，疗效持久. 外科治疗曾被报道是除内镜治疗外的有效选择67，尤其是内镜治疗无效、脾功能亢进伴自发性出血、严重贫血需要反复输血以及反复脾梗死者. Lytkin et al 68对14例IPH患者成功地进行了外科治疗(脾肾分流术9例，脾切除术3例，脾动脉结扎术1例)，并进行了长达10 a 的随访. 2例脾肾分流术分别于术后6 a 及10 a 反复出血死亡，其他患者均未出现再次出血. 有6例行脾肾分流术患者术后6-10 a后出现了其他疾病(分流性脑病，肾结石，高血压，十二指肠溃疡). 这表明外科治疗虽5 a存活尚可，但远期疗效不佳，不宜作为首选. 而且，近来还有报道在IPH患者外科分流术后出现膜性增生性肾小球肾炎及其他肾脏疾病69. 在术式选择上，一些日本及印度学者更倾向于断流术70-72. 与分流术相比，断流术更简单、安全，能有效控制出血，改善生活质量，并极少出现门体分流性脑病. 胃静脉曲张可见于大约1/4的IPH患者，比肝硬化患者更常见73. 在诊断IPH后平均12.8 mo即可出现74，在行食管曲张静脉闭塞术(EST，EVL)后，会出现更早. 这些曲张静脉常可经过注射氰基丙烯酸酯凝胶来治疗，很少需要外科干预75.
IPH患者存活曲线几乎与相同年龄及同性别的普通人口类似45. 急性出血后死亡率明显低于肝硬化患者71. 在成功处理胃食管静脉曲张后，2 a及5 a存活率接近100%. 如果选择外科分流术，分流道阻塞和分流术后脑病会引起一些患者死亡，但控制蛋白质摄入可以在很大程度上改善症状. IPH女性患者可妊娠及生育76-77. 怀孕后最常见的并发症是曲张静脉破裂出血，可通过内镜下硬化治疗有效地处理，对母婴均很安全. 部分患者在接受以上治疗3-10 a后可能会出现进行性肝衰竭58，此时原位肝移植术将是惟一选择.
